Il profilo trascrizionale dell’osteosarcoma canino identifica le firme prognostiche dell’espressione genica con valore traslazionale per l’uomo

Jul 24, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 856 (2023) Citare questo articolo

486 accessi

5 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

L’osteosarcoma canino è sempre più riconosciuto come modello informativo per l’osteosarcoma umano. Qui mostriamo in uno dei più grandi set di dati trascrizionali dell'osteosarcoma canino clinicamente annotati che due precedentemente riportati, così come le firme genetiche de novo ideate attraverso l'analisi di arricchimento del set genetico a campione singolo (ssGSEA), hanno utilità prognostica sia nei pazienti umani che canini. Alterazioni del percorso molecolare condiviso sono osservate nella segnalazione e nell'attivazione delle cellule immunitarie, inclusa la segnalazione TH1 e TH2, la segnalazione dell'interferone e le risposte infiammatorie. Lo smistamento virtuale delle cellule per stimare le popolazioni di cellule immunitarie nei tumori canini e umani ha mostrato tendenze simili, prevalentemente per i macrofagi e le cellule T CD8+. La colorazione immunoistochimica ha verificato la maggiore presenza di cellule immunitarie nei tumori che presentavano un arricchimento del gene immunitario. Collettivamente questi risultati convalidano ulteriormente l’osteosarcoma naturale del cane come modello di paziente rilevante per gli esseri umani e migliorano la nostra comprensione del panorama immunologico e genomico della malattia in entrambe le specie.

L'osteosarcoma (OS) è un raro tumore maligno primitivo dell'infanzia e dell'adolescenza, che colpisce meno di 1.000 pazienti all'anno negli Stati Uniti1,2,3,4. L'osteosarcoma si sviluppa spontaneamente anche nei cani da compagnia, rappresentando oltre l'85% di tutte le neoplasie scheletriche canine e totalizzando almeno 10.000 nuovi casi ogni anno solo negli Stati Uniti5,6,7. In entrambe le specie, il comportamento biologico dell'OS è aggressivo, mostrando un'elevata propensione alla metastasi8,9. Poiché i risultati per entrambe le specie sono rimasti stagnanti per decenni, i bisogni clinici insoddisfatti hanno stimolato l’interesse nell’esplorazione dei cani da compagnia con OS come modelli informativi per l’OS umana10,11,12,13,14. Vengono condotti studi oncologici comparativi su cani da compagnia portatori di tumore per rispondere a domande chiave di ricerca riguardanti la scoperta di bersagli farmacologici e la biologia condivisa del tumore, e per esplorare nuove strade per l'ottimizzazione terapeutica15. In particolare, l'approccio comparativo si è rivelato efficace nel contesto dello sviluppo di farmaci, abbracciando piccole molecole, prodotti biologici, immunoterapie, agenti di imaging e strategie di combinazione13,15,16,17,18,19. Tuttavia, poiché la medicina di precisione e l’immuno-oncologia stanno diventando in prima linea nella ricerca sui farmaci antitumorali, è necessario un quadro molecolare dettagliato per l’osteosarcoma canino per determinare ulteriormente la sua rilevanza traslazionale per gli esseri umani e per facilitare la scoperta e la validazione di nuovi bersagli farmacologici20. L'OS canina riepiloga molte delle caratteristiche biologiche e molecolari distintive dell'OS umana, come genomi altamente riorganizzati con estese aberrazioni del numero di copie e ipermutazione localizzata21,22,23. Come l’OS umana, i genomi dell’OS canina generalmente non possiedono mutazioni attivanti/inattivanti ad alta frequenza negli oncogeni canonici e nei geni soppressori del tumore, ma piuttosto alterazioni del numero di copie somatiche nei loci genomici che codificano questi geni. I geni alterati più frequentemente nell'OS canina includono TP53, CDKN2A e RB121,24,25.

Accanto alla conoscenza che descrive la complessità genomica dell’OS c’è la sfida di identificare e utilizzare modelli preclinici appropriati per dare priorità ai trattamenti più promettenti sia per gli esseri umani che per i cani. Mentre gli xenotrapianti derivati ​​​​da pazienti e studi clinici paralleli utilizzando avatar murini sono stati utilizzati per identificare e validare funzionalmente vari bersagli terapeutici molecolari, la mancanza di un sistema immunitario intatto rivela l'inadeguatezza dell'utilizzo di questi modelli preclinici per testare immunoterapie combinate26. Lo studio dell’OS naturale nei cani può colmare le lacune nella modellizzazione preclinica della malattia, fornendo allo stesso tempo informazioni sulla biologia di una comune neoplasia maligna canina, dato che i tumori dell’OS sia negli esseri umani che nei cani si sviluppano e progrediscono spontaneamente insieme a un microambiente tumorale coevolutivo e ad un sistema immunitario intatto e istruito27,28. Ciò diventa particolarmente rilevante dato che i risultati di recenti studi clinici sull’uomo che hanno valutato inibitori del checkpoint basati su anticorpi, cellule CAR-T e immunostimolanti sono stati deludenti e/o difficili da interpretare o generalizzare29,30. La combinazione di terapie molecolari mirate e/o chemioterapie con agenti immunomodulatori rilevanti rappresenta una nuova frontiera nel trattamento di una malattia che attualmente non dispone di una serie chiara di eventi di guida farmacologici.